Neuer Parteivorsitzender wurde Wolfgang Schäuble. 1998/1999 initiierte die CDU/CSU eine Unterschriftenaktion gegen die Reform des deutschen Staatsbürgerschaftsrechts, in der das Abstammungsrecht durch Elemente des ius soli ergänzt werden sollte. Dies verhalf Roland Koch zum Amt des Ministerpräsidenten in Hessen.

Ende des Jahres 1999 wurde die CDU vom Parteispendenskandal Helmut Kohls eingeholt. Kernpunkt der Affäre waren Geldspenden in Millionenhöhe, deren Spender zu nennen sich Helmut Kohl weigerte. Ebenso wurden einige schwarze Konten unter Umgehung des Fiskus geführt. Im Zusammenhang mit diesem Skandal stürzte Anfang 2000 auch Wolfgang Schäuble. Nachfolgerin wurde Angela Merkel, die damit als erste Frau an der Spitze einer der Volksparteien stand.

Bei der Bundestagswahl 2002 war der bayrische Ministerpräsident Edmund Stoiber der Kanzlerkandidat. Trotz erheblicher Zuwächse in Süd- und Südwestdeutschland blieb die CDU/CSU lediglich zweitstärkste Bundestagsfraktion. Hauptursache war nach Meinung von Analysten, dass der Bayer Stoiber insbesondere im Norden (wie schon Strauß 1980) und Osten Deutschlands die Wähler nicht ausreichend ansprechen konnte.

Bei der Landtagswahl in Schleswig-Holstein konnte die CDU die Regierung von Heide Simonis (SPD) ablösen und eine große Koalition bilden. Am 22. Mai 2005 siegte die CDU in Nordrhein-Westfalen und löste damit die zu diesem Zeitpunkt letzte rot-grüne Landesregierung in Deutschland ab.